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非小細(xì)胞肺癌的藥物市場(chǎng)

摘要：本文討論了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的當(dāng)前治療策略和新興療法。NSCLC的治療取決于是否存在可操作的基因組改變（AGAs）。沒有AGA的患者通常接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs），而具有AGA的患者則接受靶向治療。ICI中，PD1和PDL1抑制劑是主要的治療藥物，而CTLA4抑制劑使用較少。對(duì)于具有EGFR突變的NSCLC患者，奧希替尼（Tagrisso）是最常用的治療方法。ALK突變的NSCLC患者主要接受艾樂替尼（Alecensa）和洛拉替尼（Lorbrena/Lorviqua）治療。此外，還有多種其他靶向治療藥物用于治療具有不同突變的患者。新興療法包括針對(duì)TROP2、integrin β6和其他靶點(diǎn)的ADCs和雙特異性抗體。NSCLC藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將在未來幾年內(nèi)大幅增長(zhǎng)，但也將受到仿制藥和生物類似藥的競(jìng)爭(zhēng)。

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2015-2024年中國制藥工業(yè)的崛起：創(chuàng)新的十年

摘要：中國在過去的十年中實(shí)施了一系列監(jiān)管改革，重塑了其醫(yī)藥行業(yè)。這些改革包括簡(jiǎn)化藥品審批流程、引入加速審批程序、縮短臨床試驗(yàn)時(shí)間等，極大地提高了研發(fā)效率，吸引了大量資本流入生物制藥創(chuàng)新，并推動(dòng)了中國自主研發(fā)療法的全球市場(chǎng)滲透。中國已經(jīng)從仿制藥制造商轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋�(gè)新興的醫(yī)藥創(chuàng)新中心，其國內(nèi)研究成果越來越多地獲得國際認(rèn)可。

文章重點(diǎn)介紹了中國在過去十年中藥創(chuàng)新的增長(zhǎng)，以及背后的環(huán)境因素，如投資和新興的戰(zhàn)略趨勢(shì)，包括中國公司資產(chǎn)的許可激增。

在投資和行業(yè)增長(zhǎng)方面，中國生物制藥行業(yè)在過去十年中吸引了超過4184億元人民幣的融資。投資在2021年達(dá)到頂峰，但在2021年之后有所下降。盡管如此，抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）、放射性藥物和核酸療法等領(lǐng)域仍然保持了穩(wěn)定的投資。

在全球化方面，中國制藥公司為了應(yīng)對(duì)國內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)加劇和融資受限，已經(jīng)加速了全球化戰(zhàn)略。通過許可協(xié)議，這些公司利用跨國合作伙伴的研發(fā)基礎(chǔ)設(shè)施和商業(yè)化網(wǎng)絡(luò)，從而加速了發(fā)展時(shí)間表，同時(shí)確保了外部資本以優(yōu)化資產(chǎn)估值。

盡管中國生物制藥行業(yè)在過去十年中取得了進(jìn)展，但仍面臨一些挑戰(zhàn)，包括創(chuàng)新不足、研發(fā)同質(zhì)化、市場(chǎng)準(zhǔn)入限制和價(jià)格下降等。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，中國政府推出了“創(chuàng)新藥物全鏈條支持計(jì)劃”，旨在培養(yǎng)高價(jià)值的原始創(chuàng)新、優(yōu)化監(jiān)管框架、改善市場(chǎng)準(zhǔn)入，并通過促進(jìn)首次公開募股和戰(zhàn)略并購來增強(qiáng)金融支持。

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Cas12a小鼠能夠快速產(chǎn)生高度復(fù)雜的腫瘤基因型

摘要：本文介紹了一種基于Cas12a的CRISPR技術(shù)，該技術(shù)能夠快速、高效地生成具有復(fù)雜體細(xì)胞遺傳改變的腫瘤。與Cas9相比，Cas12a可以同時(shí)進(jìn)行多基因編輯，因?yàn)樗�可以從單個(gè)啟動(dòng)子表達(dá)多個(gè)引導(dǎo)RNA，從而避免Cas9的克隆限制。研究人員使用Cas12a創(chuàng)建了肺癌和胰腺癌的模型，并分析了腫瘤抑制基因之間的上位性相互作用。此外，Cas12a還可以用于血液細(xì)胞的基因編輯和基因敲除。Cas12a的多功能性和高效性使其在癌癥研究中具有廣泛的應(yīng)用前景，有望縮小人類癌癥復(fù)雜性與實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭�間的差距。

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環(huán)境內(nèi)分泌干擾物：重新思考早發(fā)性ER+乳腺癌的起源

摘要：環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（EDCs）可能通過影響激素信號(hào)通路導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生，特別是在沒有遺傳風(fēng)險(xiǎn)的女性中。EDCs的慢性暴露，特別是在關(guān)鍵的發(fā)育窗口期，如子宮內(nèi)、青春期和懷孕期間，可能加速乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些化學(xué)物質(zhì)可以通過模擬或增強(qiáng)雌激素和孕激素的作用來增加細(xì)胞增殖，從而增加DNA損傷的機(jī)會(huì)。EDCs還可以調(diào)節(jié)DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質(zhì)可及性，從而在長(zhǎng)期暴露后改變基因表達(dá)。

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復(fù)制時(shí)間影響染色體易位的頻率

摘要：本文報(bào)道了DNA復(fù)制時(shí)間（RT）對(duì)致癌性染色體易位頻率的直接調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在非同源染色體上由DNA雙鏈斷裂（DSBs）引起的染色體易位會(huì)導(dǎo)致癌癥，尤其是白血病和淋巴瘤的重組。激活誘導(dǎo)的去氨基酶（AID）是B淋巴細(xì)胞在體細(xì)胞超突變和類轉(zhuǎn)換重組過程中催化DSBs形成的一種途徑。本研究發(fā)現(xiàn)，在主要激活的脾臟B細(xì)胞和小鼠CH12淋巴瘤細(xì)胞系中，通過短發(fā)夾RNA（shRNA）介導(dǎo)的MCM6（MCM2-MCM7復(fù)制解旋酶的亞基）的消耗，顯著降低了Myc-Igh易位的頻率。這項(xiàng)研究表明，染色體對(duì)之間的共享RT依賴性鄰近性驅(qū)動(dòng)了DSB生成后的AID介導(dǎo)的易位。早期和晚期RT的失調(diào)以及控制這些模式的機(jī)制構(gòu)成了癌癥的突變景觀，突出了分析起點(diǎn)效率的決定因素及其選擇性激活的必要性。本研究為理解染色體易位的機(jī)制提供了新的見解，并可能為癌癥的預(yù)防和治療提供新的策略。

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腦轉(zhuǎn)移的代謝適應(yīng)

摘要腦轉(zhuǎn)移仍然是一個(gè)主要的臨床挑戰(zhàn)，其特點(diǎn)是死亡率高，治療選擇往往有限。驅(qū)動(dòng)腦轉(zhuǎn)移的細(xì)胞和分子過程非常復(fù)雜，動(dòng)態(tài)代謝適應(yīng)使腫瘤細(xì)胞能夠在大腦獨(dú)特的微環(huán)境中茁壯成長(zhǎng)。新出現(xiàn)的臨床和臨床前證據(jù)表明，這些代謝適應(yīng)并不一致，但根據(jù)腫瘤的起源組織，致癌景觀和承受營養(yǎng)壓力的能力而有所不同。值得注意的是，大腦內(nèi)的增殖和休眠轉(zhuǎn)移細(xì)胞表現(xiàn)出不同的代謝特征，突出了靶向這些細(xì)胞的復(fù)雜性。關(guān)鍵的代謝途徑，包括葡萄糖，脂肪酸和氨基酸代謝，不僅可以維持癌細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)，還可以調(diào)節(jié)與常駐腦細(xì)胞的相互作用，重塑其功能以支持轉(zhuǎn)移。重要的是，這種代謝異質(zhì)性強(qiáng)調(diào)了一刀切的治療方法的不足。在這里，我們回顧了促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的適應(yīng)性代謝重編程，并討論了針對(duì)預(yù)防和治療明顯腦轉(zhuǎn)移的干預(yù)措施的新興策略。《Nature Reviews Cancer》2025 Jul 24

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BRD4作為pH傳感器來調(diào)節(jié)炎癥

摘要：本文報(bào)道了一種炎癥驅(qū)動(dòng)基因調(diào)節(jié)模式，該模式通過表觀遺傳修飾將酸化環(huán)境作為一種調(diào)節(jié)信號(hào)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在酸化環(huán)境下，巨噬細(xì)胞中某些Toll樣受體4（TLR4）反應(yīng)基因的表達(dá)會(huì)迅速變化，但并沒有發(fā)現(xiàn)已知的pH傳感器的作用。酸化并不影響TLR4下游的信號(hào)傳導(dǎo)。然而，RNA測(cè)序分析顯示，在pH 7.4和pH 6.5下用脂多糖（LPS）刺激的巨噬細(xì)胞中，與抗原呈遞、趨化作用和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生了顯著變化。這表明組蛋白修飾和染色質(zhì)可及性發(fā)生了改變。ATAC測(cè)序證實(shí)，不同pH條件下染色質(zhì)可及性確實(shí)發(fā)生了改變。因此，pH驅(qū)動(dòng)染色質(zhì)可及性的變化可能通過修飾染色質(zhì)調(diào)節(jié)蛋白來控制基因表達(dá)。研究人員從酵母中pH敏感的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子報(bào)道中獲得靈感。通過生物信息學(xué)篩選，研究人員在小鼠中發(fā)現(xiàn)了BRD4，這是一個(gè)已知的乙�；�組蛋白結(jié)合伙伴，可能是一種具有pH依賴功能的染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子。BRD4在pH 7.4的細(xì)胞核內(nèi)形成轉(zhuǎn)錄濃縮物，并作為酸化環(huán)境的直接、核內(nèi)傳感器。值得注意的是，當(dāng)外部pH從7.4降低到6.5時(shí)，觀察到的BRD4濃縮物的數(shù)量減少。酸化阻止了BRD4與BRD9的結(jié)合，從而阻止了形成激活NF-κB和IRF3結(jié)合位點(diǎn)的增強(qiáng)子所需的染色質(zhì)重塑復(fù)合物。

重要的是，BRD4轉(zhuǎn)錄濃縮物也存在于人原代巨噬細(xì)胞、人成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞系中，并且由于酸化而減少，這表明pH是一種普遍的基因調(diào)節(jié)適應(yīng)性模式。

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通過靶向蛋白質(zhì)降解開發(fā)活疫苗

摘要：本文介紹了一種名為PROTAR（蛋白靶向降解）的活疫苗開發(fā)策略，該策略利用宿主細(xì)胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）來操控病毒蛋白的降解，從而將病毒轉(zhuǎn)化為安全的活疫苗。PROTAR疫苗通過在病毒蛋白中引入降解標(biāo)簽（PTDs），在正常宿主細(xì)胞中，這些標(biāo)簽會(huì)引導(dǎo)病毒蛋白的降解，同時(shí)增強(qiáng)病毒抗原的呈遞，從而提高免疫反應(yīng)。在特定工程細(xì)胞系中，PTD標(biāo)記的病毒蛋白降解過程被消除，允許病毒有效復(fù)制，便于大規(guī)模生產(chǎn)。動(dòng)物模型和人體肺氣道芯片模型的研究表明，PROTAR疫苗在單次鼻內(nèi)免疫后，能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，并提供對(duì)同源和異源流感病毒株的交叉保護(hù)。 

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干細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)感染、炎癥和衰老

摘要

干細(xì)胞通過在穩(wěn)定狀態(tài)和受傷時(shí)替代分化細(xì)胞來維持組織結(jié)構(gòu)。實(shí)現(xiàn)這一基石作用需要保護(hù)干細(xì)胞免受病原體和免疫系統(tǒng)激活的毒性影響。然而，保護(hù)分化細(xì)胞免受感染的促炎先天免疫機(jī)制在干細(xì)胞中功能較差。相反，干細(xì)胞采用其他特定的防御機(jī)制，如抗病毒RNA干擾。在穩(wěn)定狀態(tài)下，組織干細(xì)胞的增殖和分化受多種細(xì)胞類型的調(diào)節(jié)，包括免疫細(xì)胞。無菌組織損傷后或感染期間，除了控制病原體和清除細(xì)胞碎片外，免疫反應(yīng)還通過微調(diào)干細(xì)胞活性，通過直接的細(xì)胞間接觸和炎癥介質(zhì)（如細(xì)胞因子）來協(xié)調(diào)組織修復(fù)。因此，干細(xì)胞免疫串?dāng)_是維持組織穩(wěn)態(tài)的基礎(chǔ)。炎癥被定義為年齡驅(qū)動(dòng)的炎癥升高，并與免疫細(xì)胞組成的改變有關(guān)，它深刻地影響了這種干-免疫串?dāng)_，影響了修復(fù)組織的能力并參與了整個(gè)生物體的衰老。

       原文標(biāo)題 : Nature Reviews系列一周新文回顧