研究人員將阿爾茨海默病相關的基因變異與腦細胞功能聯(lián)系起來
研究阿爾茨海默�。ˋD）的科學家已經(jīng)在這種進行性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展過程中發(fā)現(xiàn)了基因組中的數(shù)千種遺傳變異。
北卡羅來納大學醫(yī)學院
9月22日消息
這些變異體主要位于不編碼蛋白質的基因組區(qū)域，因此很難理解哪些變異體會導致個體患AD的風險。非編碼變異一度被科學家認為是“垃圾DNA”（Junk DNA）。近年來，這些變異被認為在控制不同組織和細胞類型的基因表達中發(fā)揮著關鍵作用。然而，將這些非編碼變異體與它們調節(jié)的基因和對AD相關功能的影響聯(lián)系起來是一項艱巨的任務。
現(xiàn)在，北卡羅來納大學教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill，UNC-Chapel Hill）和加州大學舊金山分校（University of California, San Francisco，UCSF）的研究人員已經(jīng)確定了風險變異與小膠質細胞功能之間的聯(lián)系，以及它們可能如何導致AD。
“小膠質細胞是大腦的免疫細胞，對阿爾茨海默病至關重要，” UNC 醫(yī)學院和 UNC 吉林斯全球公共衛(wèi)生學院（Gillings School of Global Public Health）遺傳學和生物統(tǒng)計學教授李云說，“我們的研究集中在調控小膠質細胞的關鍵基因組區(qū)域。我們發(fā)現(xiàn)的這些變異和區(qū)域將成為在小膠質細胞中進行進一步實驗的偉大起點。”
李云教授和 Yin Shen 博士（UCSF人類遺傳學研究所和神經(jīng)病學系副教授）和他們的團隊在小膠質細胞中進行了一項詳細的分析，其中包含了與AD相關的基因變異的潛在功能區(qū)。他們發(fā)現(xiàn)了181個新的感興趣的區(qū)域，其中包含308個優(yōu)先考慮的變異體，這些變異體之前被認為在阿爾茨海默病中沒有作用。他們的研究結果發(fā)表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）雜志上。
研究于2023年9月21日發(fā)表在《Nature Genetics》（最新影響因子：30.8）雜志上
精細映射和CRISPRi
李云和同事們從與AD相關的37個基因座開始，確定風險變異體及其潛在功能區(qū)域（稱為候選順式調節(jié)區(qū)域，cCRE）的優(yōu)先級。他們逐個研究與表觀遺傳特征和3D基因組相互作用注釋相關的關聯(lián)變異體，表明其在小膠質細胞中發(fā)揮功能的可能性。
在確定了最有可能通過小膠質細胞的基因調節(jié)功能對AD產(chǎn)生影響的風險變異體之后，研究人員進行了CRISPR干擾（CRISPRi）篩選實驗，以確定影響小膠質細胞基因表達的確切區(qū)域。他們使用人類多功能干細胞分化產(chǎn)生的小膠質細胞進行實驗。
使用這種表觀基因組編輯技術，研究人員可以“干擾”候選區(qū)域，看看是否任何被測試的基因組區(qū)域可以影響下游基因的表達。他們發(fā)現(xiàn)關閉一個區(qū)域通常會影響一個“整個基因群”的表達，就像電網(wǎng)停電一樣。
“我們一直問錯了的問題，”李云說，“我們應該問這些變異影響小膠質細胞的靶基因是什么。有時，一個變異可能影響鄰近多個基因的表達。”
小膠質細胞特異性標志物IBA-1的代表性免疫熒光染色
從眾多變異中找出致病變異
此外，每個區(qū)域可能包含多個與AD相關的遺傳變異。研究人員需要從通過遺傳分析鑒定的眾多變異中找出致病變異，這對于理解非編碼變異導致AD發(fā)病的機制至關重要。
研究團隊采用了前沿的基因編輯技術—prime editing，該技術可使他們一次引入一個DNA堿基突變并評估TSPAN14 AD風險基因位點的個體變異功能。通過這種方法，他們確定了導致TSPAN14表達的特定變異，該變異與其他幾乎完全相關的變異不同，而且位于同一個候選順式調節(jié)區(qū)域中。
將非編碼變異與除基因表達之外的功能聯(lián)系起來
更重要的是，該變異進一步對下游細胞過程產(chǎn)生負面影響，包括ADAM10蛋白的成熟和可溶性TREM2在小膠質細胞中的降解。由于上述三個基因都是已知的AD風險基因，該研究成功地將一個AD非編碼變異與小膠質細胞中除基因表達控制之外的功能聯(lián)系起來。
李云說，他們的研究成果將成為一個新的基礎，其他研究人員可以從中發(fā)現(xiàn)更多AD的因果變異，預測疾病風險，并開發(fā)更有效的治療方法。這項工作還與來自威爾康奈爾醫(yī)學院（Weill Cornell Medical College）海倫和羅伯特阿佩爾阿爾茨海默病研究所（Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute）的甘莉教授的團隊合作。
李云、 Shen 和甘莉實驗室將繼續(xù)使用更復雜的模擬人類大腦的模型系統(tǒng)，如人類大腦類器官，來擴大AD風險變異的分析。
創(chuàng)立于1789年的北卡羅來納大學
參考文獻
Source：University of North Carolina Health Care
Researchers connect Alzheimer’s-associated genetic variants with brain cell function
Reference：
Yang, X., Wen, J., Yang, H. et al. Functional characterization of Alzheimer’s disease genetic variants in microglia. Nat Genet (2023). https://doi.org/10.1038/s41588-023-01506-8
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原文標題 : 研究人員將阿爾茨海默病相關的基因變異與腦細胞功能聯(lián)系起來
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