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NADP+是DNA損傷應(yīng)答和腫瘤抑制中的內(nèi)源性PARP抑制劑

2019-06-05 08:48

文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

BRCA1和BRCA2在同源重組（HR）修復(fù)中起著不可或缺的作用，PARP抑制劑可特異性殺死含有BRCA1和BRCA2基因突變的腫瘤細胞。在過去幾年中，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了三種類型的PARP抑制劑，包括olaparib，rucaparib和niraparib，用于BRCA1和BRCA2突變的乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。然而，最近的臨床試驗表明，并非所有BRCA1／2突變的腫瘤都能有效地對PARP抑制劑治療產(chǎn)生反應(yīng)。矛盾的是，PARP抑制劑可有效治療BRCA1／2缺陷或HR途徑缺陷的的癌癥。因此，PARP抑制劑不僅能治療與BRCA突變型細胞，其他因素也可能影響的細胞敏感性。為了擴展PARP抑制劑在癌癥治療中的潛力，我們探究了PARP抑制劑治療卵巢癌的預(yù)測性生物標志物NADP＋。NAD＋是ADP－核糖基化的供體，并且NAD＋在NADK酶的作用下可以轉(zhuǎn)化成NADP＋。

2018年12月，美國希望之城國家醫(yī)療中心（City of Hope National Medical Center） Chunjing Bian等人在《Nature Communications》雜志（IF＝12．41）發(fā)表了題為“NADP＋ is an endogenous PARP inhibitor in DNA damage response and tumor suppression”的文章。本研究發(fā)現(xiàn)NADP＋（NAD＋的衍生物）是ADP－核糖基化的內(nèi)源性抑制劑，具有較高水平的NADP＋的腫瘤細胞對PARP抑制劑治療過敏。

所用到的主要方法

METHODS

1．卵巢癌細胞系構(gòu)建

2．MTT測定

3．重組PARP蛋白的表達和純化

4．體外PARP活化測定

5．彗星試驗

6．純化細胞PAR和斑點印跡

文章主要內(nèi)容摘要

ABSTRACT

ADP－核糖基化是由NAD＋作為ADP－核糖供體，并由聚（ADP－核糖）聚合酶（PARP）催化翻譯后的獨特的修飾。PARPs在DNA損傷修復(fù)中起著不可或缺的作用，小分子PARP抑制劑已成為有效的抗癌藥物。然而，迄今為止，PARP抑制劑治療僅限于患者BRCA1／2突變相關(guān)的乳腺癌和卵巢癌。將PARP抑制劑的治療潛力擴展到其他癌癥類型的主要挑戰(zhàn)之一是缺乏可預(yù)測性生物標志物。本研究表明具有更高水平的NADP＋（NAD＋衍生物）的卵巢癌細胞對PARP抑制劑更敏感。我們證明了NADP＋在體內(nèi)和體外都起著負調(diào)控和抑制ADP－核糖基化的作用。NADP＋可損害ADP－核糖基化依賴的DNA損傷修復(fù)，并使腫瘤細胞對化學(xué)合成的PARP抑制劑敏感�？傊�，本研究將NADP ＋鑒定為可能對癌癥治療有影響的內(nèi)源性PARP抑制劑。