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PD-(L)1/VEGF的紛爭只是開始。

隨著PD-(L)1/VEGF加速迭代單抗趨勢得到確認(rèn)，更多公司希望在IO 2.0療法上進(jìn)一步升級(jí)迭代，前瞻布局三抗。

目前，全球共有近20款PD-(L)1/VEGF三抗藥物處于臨床及臨床前階段，中國藥企主導(dǎo)了這些藥物的研發(fā)。

PD-(L)1/VEGF三抗在機(jī)制和適應(yīng)癥差異化層面，都可能帶來意想不到的驚喜。

考慮到PD-(L)1/VEGF雙抗熱潮在持續(xù)升溫，PD-(L)1/VEGF三抗將會(huì)承接熱度，成為接下來BD的主旋律。

為OS獲益加碼而升級(jí)

PD-(L)1/VEGF三抗的迭代邏輯清晰：為OS加碼而升級(jí)。

現(xiàn)有的PD-(L)1/VEGF雙抗PFS獲益顯著，但總生存期獲益仍需進(jìn)一步明確。而三抗的升級(jí)，正是希望在這一方面做更多努力。

目前全球藥企的核心思路，是疊加一些已經(jīng)被驗(yàn)證，或者機(jī)制相對(duì)清晰的靶點(diǎn)，PD-(L)1/VEGF/TGF三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早進(jìn)入臨床階段的兩類多抗。

但與此同時(shí)，一些更具前瞻性的企業(yè)，帶來了更多深入的新思考。例如，創(chuàng)勝集團(tuán)的TST786作為新一代三抗，針對(duì)PD1-VEGF的同時(shí)，融入了Gremlin-1。

圖片來源：創(chuàng)勝集團(tuán)2025年半年報(bào)演示文稿

從邏輯上來看，相比于其它雙抗或者三抗，TST786有望在三個(gè)維度，實(shí)現(xiàn)OS獲益加碼。

第一，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

GREMLIN-1 作為一種腫瘤間質(zhì)成纖維細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白，一方面是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）拮抗劑，當(dāng)它與部分亞型的 BMP 受體結(jié)合時(shí)，會(huì)導(dǎo)致后者的經(jīng)典信號(hào)通路失活，進(jìn)而破壞其抗增殖作用，最終引發(fā)正常組織癌變與轉(zhuǎn)移；另一方面，它還會(huì)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞發(fā)生自分泌激活，從而增強(qiáng)癌細(xì)胞的侵襲能力。諸多研究表明，GREMLIN-1 的過表達(dá)會(huì)促進(jìn)多種癌癥的轉(zhuǎn)移，且與患者總生存期呈負(fù)相關(guān)。因此，加強(qiáng)對(duì) GREMLIN-1 的抑制，有望在腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的干預(yù)層面發(fā)揮更顯著的作用。

第二，抗血管生成效果升級(jí)。

與VEGF類似，Gremlin-1也被認(rèn)為是一種促血管生成因子，與VEGFR2結(jié)合參與這一過程。血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵過程，因此，阻斷 Gremlin-1 的作用，有望進(jìn)一步增強(qiáng)抗血管生成治療的效果，為患者帶來總生存期的提升。

第三，也是最重要的一點(diǎn)，其價(jià)值并非簡單的機(jī)制疊加，而是協(xié)同治療效果的升級(jí)。

已知 Gremlin-1會(huì)誘導(dǎo)纖維化的發(fā)生，而纖維化會(huì)在腫瘤微環(huán)境中形成物理屏障，一方面限制免疫細(xì)胞向腫瘤組織內(nèi)浸潤，另一方面還會(huì)促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞在腫瘤局部聚集，最終導(dǎo)致腫瘤對(duì)免疫治療產(chǎn)生耐藥性。

若能通過阻斷Gremlin-1來抑制纖維化進(jìn)程，可恢復(fù)免疫細(xì)胞向腫瘤組織的浸潤能力、提升免疫細(xì)胞活性，進(jìn)一步增強(qiáng)免疫治療的療效。例如在非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)研究中已證實(shí)，靶向調(diào)控與纖維化相關(guān)的信號(hào)通路，可顯著提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。也有研究證明，在結(jié)直腸癌中，Gremlin-1的抑制作用與VEGF抑制劑具有協(xié)同作用。

很顯然，TST786目的在于，直接增強(qiáng)抗腫瘤效果的同時(shí)，也進(jìn)一步增強(qiáng)了PD-(L)1-VEGF的作用，起到1+1+1大于3的效果。

隨著腫瘤治療領(lǐng)域?qū)Χ喟悬c(diǎn)協(xié)同機(jī)制的探索不斷深入，未來我們或許會(huì)見證更多設(shè)計(jì)更精的PD-(L) 1/VEGF“三抗”誕生。

差異化突圍拉開空間

雙抗升級(jí)為三抗，不只是給正面對(duì)壘提供了支撐，更是拉開了差異化突圍的空間。核心原因在于，新加入的抗腫瘤元素，使其在一些特定癌種可能會(huì)有更突出的效果。

目前，PD-(L)1/VEGF雙抗或是三抗的開發(fā)，主要聚焦在肺癌、乳腺癌等適應(yīng)癥。而TST786在MSS CRC (微衛(wèi)星穩(wěn)定型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌)、mCRPC (轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌)領(lǐng)域，可能會(huì)有更突出的競爭力，并且率先突圍。

目前，在MSS CRC 、mCRPC領(lǐng)域，研究表明Gremlin-1單抗具有優(yōu)異的抗腫瘤能力。

在結(jié)直腸癌中，Gremlin-1與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)重塑有關(guān)，增強(qiáng)了腫瘤的侵襲性，而Gremlin-1單抗可以阻斷這一進(jìn)程。

如下圖所示，在MSS-CRC的PDX模型（PD-1耐藥）中顯示出單藥和聯(lián)合抗腫瘤活性，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一假設(shè)。

圖片來源：創(chuàng)勝集團(tuán)2023年半年報(bào)演示文稿

在MSS-CRC患者來源的異種移植腫瘤模型中，Gremlin-1單抗作為單藥以及與一線標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用時(shí)也均顯示出抗腫瘤活性。

上述結(jié)果提示Gremlin-1單抗可能將“冷腫瘤”變“熱”，成為這類難治性腫瘤的新型免疫調(diào)控療法，增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤或功能，恢復(fù)免疫治療敏感性，并具備與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療協(xié)同增效的潛力。而這些結(jié)果，也為TST786在MSS-CRC的差異化突圍打下了基礎(chǔ)。

而在前列腺癌中，Gremlin-1高度上調(diào)被證明與譜系可塑性和治療耐藥性相關(guān)，使腫瘤細(xì)胞能夠逃避雄激素通路靶向治療的效果。這也直接導(dǎo)致，Gremlin-1在前列腺癌腫瘤中的高表達(dá)與較短的無進(jìn)展和總生存期有關(guān)。

抗Gremlin-1治療，同樣有潛力帶來改變。根據(jù)發(fā)表在Nature上的一項(xiàng)研究顯示，Gremlin-1抗體對(duì)前列腺癌生長有顯著抑制作用，明顯的抑制體現(xiàn)在腫瘤外觀、腫瘤重量以及PCNA陽性細(xì)胞的顯著減少。

該研究同時(shí)揭示了一點(diǎn)：Gremlin-1抗體與雄激素剝奪療法（ADT）在CRPC中具備協(xié)同作用。

圖片來源：創(chuàng)勝集團(tuán)2024年年報(bào)演示文稿

研究人員測試了抗人Gremlin-1抗體對(duì)患者來源類器官（PDOs）和異種移植物（PDXs）的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗人Gremlin-1抗體對(duì)PDO生長具有抑制作用。更重要的是，單獨(dú)使用恩扎盧胺治療對(duì)這4個(gè)PDO沒有任何影響，但與抗人Gremlin-1抗體聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)PDO生長顯示出抑制作用。

PDXs結(jié)果類似。如下圖所示，在人類CRPC PDX模型中，Gremlin1抗體具有腫瘤抑制功能，并且與恩扎盧胺聯(lián)合應(yīng)用時(shí)顯示出更強(qiáng)的協(xié)同效應(yīng)。

圖片來源：Nature Cancer (2022) 30:565-580

抗Gremlin-1治療，或許還能夠逆轉(zhuǎn)雄激素通路靶向治療的耐藥。TST003公布的數(shù)據(jù)證明，其在AR和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物雙陰性去勢抵抗性前列腺癌小鼠模型中展現(xiàn)出不錯(cuò)的單藥活性。并且，抗Gremlin-1治療增加了雙陰性前列腺癌中AR的表達(dá)和AR特征基因。

圖片來源：創(chuàng)勝集團(tuán)2023年年報(bào)演示文稿

這意味著，抗Gremlin-1治療有望恢復(fù)CRPC對(duì)雄激素通路靶向治療的敏感性，具備“表型重塑”與“治療增敏”雙重潛力。

更重要的是，TST003的首次人體（FIH）臨床研究中已完成單藥劑量遞增，TST003顯示出極佳的安全性和耐受性，，為長期單藥或聯(lián)合治療提供了良好的基礎(chǔ)。而療效與安全性雙優(yōu)，更為其迭代分子——PD-1/VEGF/Gremlin-1三抗TST786開辟了更廣闊的開發(fā)空間。

靜待PD-(L)1/VEGF三抗的超預(yù)期。

承接新一代BD熱潮

當(dāng)然，PD-(L)1/VEGF三抗的超預(yù)期，不僅來自臨床端，更包括BD端。

過去一年，不難發(fā)現(xiàn)一個(gè)事實(shí)，PD-(L)1/VEGF雙抗在通貨膨脹。2024年底，BioNTech以9.5億美元收購普米斯生物時(shí)，外界還在質(zhì)疑其對(duì)PD-(L)1/VEGF雙抗藥物BNT327的“高估值”是否合理。

然而，僅僅過去半年時(shí)間，百時(shí)美施貴寶（BMS）以15億美元首付款與BioTech達(dá)成關(guān)于BNT327的合作，且整體交易總值可能高達(dá)百億美元，市場預(yù)期瞬間逆轉(zhuǎn)。

同時(shí)，今年輝瑞更是以12.5億美元的預(yù)付款敲定三生制藥的PD-1/VEGF雙抗SSGJ-707出海交易，創(chuàng)出國內(nèi)藥企出海首付款之最。

原因不難理解，本質(zhì)上這是全球藥企對(duì)于下一代IO的追逐，隨著PD-(L)1/VEGF預(yù)期升溫，該類資產(chǎn)必然會(huì)受到認(rèn)可。而如今三抗作為迭代的存在，自然會(huì)承接這一熱度。

這一刻，可能并不會(huì)等太久。未來PD-(L)1/VEGF三抗的研發(fā)進(jìn)度，可能會(huì)超預(yù)期。

一方面，是機(jī)制的清晰驗(yàn)證，為研發(fā)提供支撐。目前，多款PD-(L)1/VEGF三抗臨床前數(shù)據(jù)顯示優(yōu)秀的治療效果，TST786也是其中之一，不管是相比于抑制 PD-(L)1/、VEGF還是Gremlin-1，都有更好的活性。

圖片來源：創(chuàng)勝集團(tuán)2025年半年報(bào)演示文稿

另一方面，藥企本身的重視加上全球研究者對(duì)這一領(lǐng)域的感興趣程度高，患者的入組速度會(huì)非常迅速。例如，在GREMLIN-1單抗TST003逐步得到臨床驗(yàn)證之后，創(chuàng)勝集團(tuán)就在全力推進(jìn)TST786的研發(fā)。

那么，誰能率先在臨床端帶來新突破，順便刷新國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海記錄呢？讓我們拭目以待。

       原文標(biāo)題 : PD-(L)1/VEGF三抗越來越熱鬧了