帶你了解藥物靶點：B7-H3
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引言
在細胞免疫反應中，T細胞的增殖和活化不僅需要T細胞受體TCR識別APC或腫瘤細胞表面MHC提呈的第一信號，還需要共刺激分子提供的第二信號。B7-CD28超家族是目前發(fā)現(xiàn)的共刺激分子家族之一，屬于免疫球蛋白超家族。
B7-H3，盡管最初人們發(fā)現(xiàn)它能刺激T細胞反應和IFN-γ的產(chǎn)生，但大多數(shù)文獻認為它與T細胞的抑制有關。由于其在腫瘤免疫逃避中的作用，B7-H3已成為新的免疫治療靶點。更有趣的是，研究表明B7-H3在腫瘤進展中除了免疫逃避外，在其它方面，包括侵襲和遷移、血管生成以及通過表觀遺傳修飾物進行基因調(diào)控上還起著重要作用。
目前，B7-H3靶向免疫治療策略已經(jīng)在多種癌癥類型中進行了測試。B7-H3靶向策略的廣泛適用性還表現(xiàn)在所測試的多種效應器機制：阻斷抗體、放射性同位素偶聯(lián)、ADC、雙特異性、三特異性和Fc增強的B7-H3單抗，以及B7-H3特異性CAR-T細胞等。
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一、B7-H3的結(jié)構(gòu)和功能
B7-H3（CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，其配體尚不明確。2001年，B7-H3首次被發(fā)現(xiàn)并確定為B7家族成員；同時，也證實了B7-H3與其他家族成員存在20%-27%相似性。B7-H3蛋白由染色體15q24基因編碼，結(jié)構(gòu)上包括涵蓋胞外域、跨膜域和短胞內(nèi)域在內(nèi)的316個氨基酸組成。B7-H3蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域很短，尚無已知的信號基序。此外，由于外顯子重復，人B7-H3蛋白包含一對或兩對相同的胞外結(jié)構(gòu)域造成了兩種亞型：2IgB7-H3由一對免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）樣和免疫球蛋白恒定區(qū)（IgC）樣胞外結(jié)構(gòu)域組成；4IgB7-H3包含兩對相同的IgV樣和IgC樣胞外結(jié)構(gòu)域，也是人類細胞中的主要亞型。
研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3是一種共刺激/共抑制分子，其具有對CD4+和CD8+細胞的共刺激作用，作為一種共刺激分子，B7H3信號誘導細胞免疫，促進細胞因子 IFN-γ、IL-8、TNF-α 等的分泌，增強CD8+T細胞的細胞毒作用；另外，B7-H3通過與CD4+和CD8+T細胞上表達的TLT-2結(jié)合，增強T細胞活化，從而增強抗腫瘤免疫。
B7-H3除了對T細胞具有共刺激作用外，還具有共抑制功能。IL-2的產(chǎn)生是T細胞活化的標志，B7-H3通過下調(diào)NF-κB，NFAT和AP-1信號通路來抑制IL-2的產(chǎn)生，從而抑制T細胞活化。B7-H3不僅表現(xiàn)在調(diào)控T細胞， 還具有調(diào)控NK細胞的作用，4IgB7-H3可以和NK細胞上的不明受體結(jié)合傳遞抑制信號從而下調(diào)NK細胞的細胞毒性， 抑制NK細胞介導的溶菌作用，致使神經(jīng)母瘤細胞逃脫免疫應答。此外，B7-H3還能影響TAMs，促進M2型極化，產(chǎn)生免疫抑制作用。B7-H3具體是發(fā)揮共刺激還是共抑制作用，可能取決于微環(huán)境的具體情況。
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二、B7-H3的表達
B7-H3在正常組織中限制性表達
大量正常組織的免疫組化（IHC）分析顯示， B7-H3僅在少數(shù)組織中低表達，甚至檢測不到。用B7-H3特異性單克隆抗體對美國Biomax公司的組織芯片進行染色，結(jié)果僅對唾液腺腺泡細胞、胃上皮細胞和腎上腺細胞有弱細胞質(zhì)染色。在其它的研究中，也只觀察到胃、膽囊、前列腺、子宮頸和子宮內(nèi)膜的基底側(cè)膜的弱染色。
B7-H3在原發(fā)性惡性腫瘤中廣泛表達
多項研究顯示，B7-H3在腎細胞癌中的表達率為33.0%，在肝細胞癌中為91.8%。值得注意的是，腎細胞癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的B7-H3表達頻率最低（分別為33.0%和36.7%，p<0.001），而所有其他實體癌類型的B7-H3表達頻率至少為52.3%。在胃腸道腫瘤中，肝細胞癌的B7-H3表達頻率最高（91.8%），胃癌的B7-H3表達頻率最低（58.0%）。在泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中，腎細胞癌的B7-H3表達頻率最低，而卵巢癌的B7-H3表達頻率最高（88.3%）。當所有癌癥被包括在內(nèi)時，B7-H3陽性的累積頻率為59.5%（15877/26703）。
除了在癌細胞上高表達外，B7-H3還在腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)成纖維細胞和腫瘤相關血管（TAV）上高表達，這種表達模式可能允許B7-H3靶向治療甚至消除那些沒有檢測到B7-H3表達的癌細胞。
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三、靶向B7-H3的抗體療法
目前，有超過90項臨床試驗已經(jīng)或正在測試B7-H3靶向抗體、雙抗、ADC以及CAR-T等免疫治療策略的安全性和有效性。OmburtamabOmburtamab是Y-Mabs公司開發(fā)的一款與放射性同位素I131偶聯(lián)，能夠結(jié)合到腫瘤細胞表面B7-H3抗原的單克隆抗體。2020年10月，Y-Mabs公布的關鍵101(NCT03275402)多中心研究結(jié)果顯示：在入組并接受治療的17例神經(jīng)母細胞瘤患者中，中位隨訪26周，12個月總體生存（OS）率為78%；而歷史對照組中，一年OS率大約為30%。2022年4月6日，Y-Mabs正式公司宣布向美國FDA提交BLA申請，適應癥為兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)/軟腦膜轉(zhuǎn)移的神經(jīng)母細胞瘤；然而遺憾的是，F(xiàn)DA認為療效證據(jù)不足，拒絕了Omburtamab的上市申請。EnoblituzumabEnoblituzumab（MGA-271）是由MacroGenics采用獨家Fc優(yōu)化技術(shù)開發(fā)的一款經(jīng)過免疫分子優(yōu)化的、針對B7-H3靶點的全新單克隆抗體。在SITC 2018上公布的一項1期隊列擴展研究的數(shù)據(jù)顯示，Enoblituzumab聯(lián)合PD-1抗體在頭頸癌患者和非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率 (ORR) 分別為33.3%和35.7%；PD-L1表達<1%。
目前，該療法正在進行臨床2期研究，將enoblituzumab與retifanlimab（PD-1 抗體）或tebotelimab（PD-1&LAG-3 雙特異性DART®分子）聯(lián)合用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌患者的一線治療。
此外，許多B7-H3雙抗策略目前正在臨床和臨床前研究中開發(fā)。包括B7-H3靶向T細胞接合器以及與檢查點阻斷的結(jié)合。例如，obrindamab（MGD009，MacroGenics），一種人源化的CD3xB7-H3-BsAb已在晚期B7-H3表達腫瘤（NCT02628535）中進行了試驗，耐受性良好。
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四、靶向B7-H3的抗體偶聯(lián)藥物
YL201YL201是一款靶向B7H3的ADC，基于宜聯(lián)生物TMALIN®平臺所開發(fā)；該ADC由一種抗B7H3人單克隆抗體通過蛋白酶可切割連接物與一種新型拓撲異構(gòu)酶1抑制劑結(jié)合。新穎的連接物有效載荷和YL201的位點特異性偶聯(lián)導致該ADC更親水，此外，偶聯(lián)后抗體的結(jié)合特異性、親和力和親和度均不受影響。臨床前研究顯示，在耐受良好的劑量下，YL201在細胞系和患者來源的異種移植(CDX和PDX)小鼠模型中都能有效地引起腫瘤消退。猴子體內(nèi)藥代動力學表明，YL201在循環(huán)中被認為是“高度穩(wěn)定的”。安全性評估表明，猴子的安全性可接受，無脫靶毒性。
2023年11月，YL201獲得美國食品和藥物管理局（FDA）授予的孤兒藥資格，用于治療食管癌（EC）。2024年9月，宜聯(lián)生物在2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）上，公布了YL201的積極臨床數(shù)據(jù)，顯示YL201在包括小細胞肺癌、鼻咽癌、野生型非小細胞肺癌在內(nèi)的多種實體瘤展示出令人鼓舞的抗腫瘤效果。
DS-7300DS-7300是第一三共處于臨床階段開發(fā)的第四個ADC，采用了該公司專有的DXd技術(shù)，將人源化抗B7-H3單抗與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑通過四肽鏈接子偶聯(lián)而成。
2021年9月，第一三共首次公布了DS-7300的臨床試驗數(shù)據(jù)，其1/2期臨床數(shù)據(jù)顯示，在70例晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤成人患者中，15例患者確認PR，另有32例患者病情穩(wěn)定，該數(shù)據(jù)表明DS-7300在既往接受治療的晚期實體瘤患者中臨床療效和總體耐受性良好。
下表列出了目前處于臨床階段靶向B7-H3的ADC藥物。
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五、靶向B7-H3的其它免疫療法
除了前面提到的幾種主要策略，還有一些其他的免疫療法也在探索中。CAR-T目前，針對B7-H3的CAR-T細胞療法已經(jīng)進入臨床試驗階段。比如，基于抗體MGA271開發(fā)的CAR-T，在多種兒科實體瘤PDX模型中顯示出活性。TAA06注射液是由博生吉醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司研發(fā)，是一款靶向B7-H3的嵌合抗原受體(CAR)-T細胞注射液，2022年3月18日被FDA授予的孤兒藥資格認定，用于治療神經(jīng)母細胞瘤。還有拓新天成，南京卡提均有產(chǎn)品申報臨床。靶向三特異性殺傷接合器（TriKEs）TriKEs由3個不同特異性的單鏈抗體或2個單鏈抗體（CD16特異性和TA特異性）和一種細胞因子（如IL-15）組成。B7-H3特異性的單鏈抗體與抗CD16單域抗體產(chǎn)生了B7-H3/CD16/IL-15三聯(lián)體，在體外和小鼠試驗中，針對頭頸部鱗狀細胞癌、PDAC和卵巢癌的腫瘤負荷顯著降低。小分子抑制劑小分子抑制劑也是一個有潛力的方向。研究人員們正在嘗試設計一些小分子藥物，能夠直接靶向B7H3蛋白本身，特別是基于其結(jié)構(gòu)特征比如FG環(huán)來設計，希望能阻斷它的功能。
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結(jié)語
B7-H3在所有類型的癌癥中高度表達，但在正常組織中的分布有限，因此是一個有效的安全靶點。目前，包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T等多種B7-H3的靶向免疫治療策略已經(jīng)被開發(fā)出來并在臨床試驗中進行了測試，并且展現(xiàn)出良好的應用前景，是一個非常有吸引力的靶點。
參考文獻：
1．B7-3 targetedantibody-based immunotherapy of malignant diseases. Expert Opin Biol Ther. 2020Dec 21;1-16.
2．B7-H3 role in theimmune landscape of cancer. Am J Clin Exp Immunol. 2017; 6(4): 66–75.
3. Research progress of B7-H3 in malignant tumors. Front Immunol. 2025 May 30;16:1586759.
原文標題 : 帶你了解藥物靶點：B7-H3
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