靶向先天免疫的疾病治療
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引言
過去50年，免疫學領域經歷了一場“哥白尼”式的革命：曾被視為非特異性“原始防線”的先天免疫系統(tǒng)，如今已成為理解疾病防御、炎癥調控和癌癥治療的核心焦點。20世紀80年代前，科學家們幾乎將所有目光投向適應性免疫（如T細胞、B細胞），而先天免疫的研究長期處于邊緣地位。直到1989年，免疫學家Charles Janeway提出“模式識別受體”（PRR）假說，徹底改寫了這一領域的認知。自此，先天免疫研究從“配角”走向“中心舞臺”，其精密調控機制與治療潛力正深刻改變現(xiàn)代醫(yī)學的版圖。
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一、Toll樣受體
TLRs是一種先天免疫受體，直接或間接負責檢測病原體相關分子模式（PAMP），并通過激活先天和適應性免疫途徑對其作出反應。天然存在和合成的TLR激動劑可以利用這些內源性免疫信號通路來增強和調節(jié)疫苗反應，從而使其成為優(yōu)良的疫苗佐劑。此外，TLR激動劑對針對癌癥、過敏、阿爾茨海默病和其他疾病的免疫療法也具有重要意義。
TLR受體家族包含六種跨膜TLR（TLR-1、2、4、5、6和10）和四種定位于內涵體膜的TLR（TLC-3、7、8和9）。每種PAMP都被不同的TLR識別，即脂多糖（TLR4）、脂肽（TLR2與TLR6或TLR1）、鞭毛蛋白（TLR5）、單鏈RNA（TLR7/8）、雙鏈RNA（TLR3）和含CpG基序的DNA（TLR9）。
在遇到特定的PAMP時，TLRs形成同源二聚體（TLR3、TLR4、TLR5、TLR7、TLR8和TLR9）或異二聚體（TLC1/2或TLR2/6）。除TLR3外，大多數TLR通過MyD88發(fā)揮作用。TLR激活后，MyD88募集由IL1受體相關激酶（IRAK）1、IRAK2和IRAK 4組成的寡聚復合物，并激活MyD88 TNF受體相關因子6（TRAF6）�；罨腡RAF6隨后觸發(fā)核因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑，從而誘導促炎細胞因子，如IL-12和TNF-α。TLR7和TLR9可以激活TRAF3磷酸化干擾素調節(jié)因子7（IRF7），從而產生IFN-α。此外，TLR3和TLR4已被證明通過其TRIF銜接蛋白募集TRAF3來誘導IFN-β的產生，從而激活IRF3。I型IFN應答可誘導強Th1細胞/細胞毒性T細胞（CTL）應答，該應答對鑒定和清除感染或癌細胞很重要。
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二、炎性小體
2002年，科學家發(fā)現(xiàn)“炎性小體”——一種由PRR（如NLRP3、NLRC4）組裝的多蛋白復合物。炎性小體主要的PRR家族之一是核苷酸結合結構域（NBD），含LRR（NLR）蛋白家族。這些有兩種類型：一種在N末端含有pyrin結構域（PYD），稱為NLRP，另一種在N末端含有CARD結構域（CYD），也稱為NLRC。炎癥小體的激活導致前天冬氨酸蛋白酶-1被蛋白水解切割成其催化活化的形式，caspase-1將IL-1β和IL-18的前體加工成其活性形式，這些形式通過細胞中由gasdermin D.形成的孔釋放。gasdermin D孔的形成也會導致一種特殊形式的細胞死亡，稱為細胞焦亡。炎性小體在感染、痛風、阿爾茨海默病中起核心作用。其活性受多種分子（如A20、SOCS蛋白）嚴格調控，防止過度炎癥損傷宿主。
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三、核酸傳感器
先天免疫不僅能識別細菌，還可通過核酸傳感器抵御病毒。2013年發(fā)現(xiàn)的cGAS蛋白可識別胞質DNA（如病毒基因組），激活STING蛋白并誘導干擾素分泌，對抗病毒感染。cGAS是一種細胞內DNA傳感器，cGAS在生理條件下以自抑制狀態(tài)存在于細胞質中。一旦cGAS結合DNA，它就會經歷構象變化，導致細胞儲存的ATP和GTP產生cGAMP，cGAMP然后作為第二信使結合并激活STING。STING激活激酶TBK1，TBK1磷酸化轉錄因子IRF3，導致其易位到細胞核并隨后激活1型IFN。STING還可以激活NF-κB，導致促炎細胞因子的產生。
識別細胞質中RNA的主要受體是RIG-I和MDA-5。這些細胞內的受體分別識別單鏈RNA（ssRNA）和雙鏈RNA。有趣的是，我們自己的RNA包含修飾，包括腺苷到肌苷的變化，這有助于保護我們自己的核糖核酸不激活這些受體。這些受體在預防病毒RNA感染方面發(fā)揮著關鍵作用。RIG-I可以識別RNA中的關鍵結構，包括5′ppp-，而MDA-5更傾向于長dsRNA。當受體被激活時，它們會導致I型IFN的強烈誘導。
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四、先天淋巴細胞
先天淋巴細胞（ILCs）在調節(jié)先天免疫反應中起著關鍵作用。ILCs作為T細胞的先天對應物，這些細胞的功能亞型似乎反映了T細胞的功能亞型，但沒有抗原特異性T細胞受體。ILC家族的成員自然殺傷（NK）細胞的作用類似于CD8+ CTL，ILC1是Th1樣，ILC2是Th2樣，而ILC3類似于3型反應T細胞亞型（TH17、TH22）。ILCs通常在粘膜組織內發(fā)揮作用，它們通常以低數量存在，并參與炎癥激活、組織重塑、代謝控制和對適應性免疫反應的影響。
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五、先天免疫的調控
先天免疫的激活需精確調控，以防過度反應引發(fā)自身免疫病。因此，了解參與控制這些免疫級聯(lián)反應時間的關鍵因素非常重要，有幾種關鍵的機制在精準調控先天免疫反應：
1. 負反饋機制：如A20蛋白，A20的獨特之處在于它可以添加泛素鏈或去除泛素鏈。A20除了抑制細胞死亡外，還具有抑制TLR信號，負向調節(jié)NF-κB信號傳導的功能。此外，SOCS蛋白可以阻斷細胞因子信號。
2. 細胞死亡調控：焦亡、壞死性凋亡等程序性死亡方式可清除感染細胞，同時限制炎癥擴散。
3. 非編碼RNA：microRNA和lncRNA通過調控基因表達，精細調節(jié)免疫反應強度。miR155和miR146代表了先天免疫系統(tǒng)中兩種最具特征的miRNA，有證據表明它們甚至可以相互抵消。在TLR配體的炎癥激活或感染后，miR155和miR146都是高度可誘導的。miR155是促炎性的，靶向負調節(jié)因子SHIP1和SOCS-1，而miR146是抗炎性的，針對TRAF6和IRAK1。
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六、先天免疫的治療
應用在發(fā)現(xiàn)先天免疫過程及其調控之后，先天免疫的分子機制為疾病治療開辟了新途徑：
1. 疫苗佐劑：已有研究已經充分證明了先天免疫在疫苗輔助中的重要性，目前，各種TLR激動劑（如CpG DNA）被用于多種疫苗，增強免疫應答。
2. 抗炎療法：鑒于NLRP3在各種自身炎癥和自身免疫性疾病中的潛在作用，靶向NLRP3炎性小體的抑制劑（如MCC950）可以阻斷IL-1β產生的信號，基于這種抑制劑和其他NLRP3抑制劑的多種化合物正處于不同的臨床開發(fā)階段，用于治療痛風、骨髓增生異常綜合征、哮喘、帕金森病和冠狀動脈疾病等。
3. 癌癥免疫治療：激活先天免疫可增強腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫，在癌癥患者中，對PD-1抑制劑產生積極響應的腫瘤表現(xiàn)出CD8+T細胞浸潤并表達干擾素反應信號（如PD-L1），I型干擾素反應對誘導抗腫瘤免疫至關重要。腫瘤內注射TLR激動劑可誘導干擾素反應信號和抗腫瘤CD8+T細胞，從而改善對PD-1抑制劑的耐藥。因此，將TLR9激動劑與經批準的PD-1阻斷療法相結合是靶向癌癥免疫逃避的有效方法。
4. 抗病毒藥物：針對cGAS或RIG-I通路的激動劑/抑制劑正在研發(fā)中。
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結語
50年來，先天免疫研究從“簡單防線”的刻板印象，躍升為揭示免疫復雜性、疾病機制和治療創(chuàng)新的核心領域。從PRR的發(fā)現(xiàn)到核酸傳感器的突破，從炎性小體的調控到臨床轉化，這一歷程不僅是科學的勝利，更是人類對抗疾病的智慧結晶。未來，隨著AI輔助藥物設計、基因編輯等技術的融合，先天免疫靶向治療有望在癌癥、自身免疫病和感染性疾病中實現(xiàn)更大突破。
參考資料：
1.From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell.2024 Nov 14;187(23):6780-6782.
原文標題 : 靶向先天免疫的疾病治療
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